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Als ein aus Hamburg kommendes Flugzeug auf dem Logan Airport in Boston landet, findet man nur noch Tote an Bord. Deswegen wird FBI Special Agent Olivia Dunham (Serienstar ANNA TORV) beauftragt, die Ermittlungen aufzunehmen – sie gehört zu einem gemeinsamen SOKO der verschiedenen Polizeiinstitutionen. Dann wird ihr Partner, Special Agent John Scott (Serienstar MARK VALLEY), im Zuge der Ermittlungen fast getötet. Olivia sucht verzweifelt nach jemandem, der sie unterstützen kann, und stößt auf Dr. Walter Bishop (Serienstar JOHN NOBLE), den Einstein unserer Generation. Aber die Sache hat einen Haken: Er lebt seit 17 Jahren in einem Sanatorium – um ihn befragen zu können, muss sein Sohn Peter (Serienstar JOSHUA JACKSON) seine Einwilligung geben – doch der will nichts mehr mit seinem Vater zu tun haben.

Olivias Ermittlungen führen zum milliardenschweren Konzern Massive Dynamic und der intriganten Firmenmanagerin Nina Sharp (Serienstar BLAIR BROWN). Unser Trio wider Willen arbeitet jetzt mit Agent Phillip Broyles (Serienstar LANCE REDDICK) vom Verfassungsschutz sowie den FBI-Agenten Charlie Francis (Serienstar KIRK ACEVEDO) und Astrid Farnsworth (Serienstar JASIKA NICOLE) zusammen und entdeckt, dass die Affäre um den tödlichen Flug immer größere Kreise zieht – die Dimensionen sind schockierend.